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May 13, 2024

Multidrogue resensibilisante

Communications Biology volume 6, Numéro d'article : 810 (2023) Citer cet article 450 Accès 1 Détails d'Altmetric Metrics L'incidence croissante des infections bactériennes causées par des bactéries multirésistantes

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 810 (2023) Citer cet article

450 accès

1 Altmétrique

Détails des métriques

L’incidence croissante des infections bactériennes causées par des bactéries Gram-négatives multirésistantes (MDR) a accru le besoin de nouveaux traitements efficaces. La stratégie des adjuvants antibiotiques constitue une approche plus efficace et plus économique pour prolonger la durée de vie des antibiotiques actuellement utilisés. Nous découvrons ici que le disulfirame, un médicament contre l'abus d'alcool (DSF) et ses dérivés, sont de puissants adjuvants antibiotiques, qui potentialisent considérablement l'activité antibactérienne des carbapénèmes et de la colistine contre la métallo-β-lactamase de New Delhi (NDM) et la résistance mobilisée à la colistine (MCR). -exprimant respectivement des agents pathogènes à Gram négatif. Des études mécanistiques indiquent que le DSF améliore l'efficacité du méropénem en inhibant spécifiquement l'activité du NDM. De plus, la forte potentialisation du DSF en colistine est due à sa capacité à exacerber les effets membranaires de la colistine et à perturber le métabolisme bactérien. Notamment, les tests de passage et de conjugaison révèlent que le DSF minimise l’évolution et la propagation de la résistance au méropénem et à la colistine chez les agents pathogènes cliniques. Enfin, leur efficacité synergique dans des modèles animaux a été évaluée et l’association DSF-colistine/méropénème pourrait traiter efficacement les infections bactériennes MDR in vivo. Pris ensemble, nos travaux démontrent que le DSF et ses dérivés sont des adjuvants polyvalents et puissants pour la colistine et les carbapénèmes, ouvrant un nouvel horizon pour le traitement des infections difficiles à traiter.

Les déterminants émergents de la résistance transmise par les plasmides ont gravement remis en question l’efficacité clinique des antibiotiques, posant ainsi une menace mondiale pour le système de santé publique1,2. Pour lutter contre les infections bactériennes causées par des agents pathogènes multirésistants (MDR), les carbapénèmes et la colistine ont donc été considérés comme les antibiotiques de dernier recours3,4. Cependant, la découverte et la propagation de la métallo-β-lactamase 1 (NDM-1) de New Delhi en 2009 et la mobilisation du gène de résistance à la colistine (mcr-1) codant pour les phosphoéthanolamine transférases depuis 2015 ont considérablement altéré l'efficacité du méropénem et de la colistine, respectivement5,6. . De plus, presque tous les antibiotiques β-lactamines disponibles perdent leur efficacité à cause du NDM-1 et d’autres métallo-β-lactamases (MBL). Parallèlement, le gène mobile de résistance à la colistine mcr-1 et ses variantes, mcr-2 à mcr-10, se sont déjà répandus dans plus de 40 pays/régions et ont provoqué un mécanisme transférable de résistance à la colistine7. En outre, la découverte et le développement de nouveaux antibiotiques efficaces sont au point mort, exacerbant la crise de la résistance aux médicaments8. Pour maximiser l’efficacité des antibiotiques tout en minimisant leurs effets secondaires et le développement de résistances, la thérapie combinée a été recommandée comme alternative plus sûre et plus économique9. Par exemple, la colistine a montré une activité synergique dépendante du temps contre Acinetobacter baumannii multirésistant (MDR) en association avec l'aztréonam10, et une destruction synergique des agents pathogènes Gram négatifs MDR avec la rifampicine11,12,13. Néanmoins, l’association d’antibiotiques avec d’autres antibiotiques peut conduire à l’émergence de souches bactériennes MDR. En revanche, la combinaison de composés antibiotiques et non antibiotiques, généralement également appelés adjuvants antibiotiques14, peut éviter ce défaut tout en resensibilisant les bactéries résistantes aux antibiotiques cliniquement importants9.

Le disulfirame (DSF), un médicament sur ordonnance orale, est connu comme médicament anti-alcoolique pour le traitement de l'alcoolisme chronique15. Selon des études pharmacocinétiques, les sous-produits du métabolisme du DSF, tels que le diéthyldithiocarbamate (DDTC) et la diéthylamine, accumulent de l'acétaldéhyde toxique lors de la conversion de l'éthanol en acide acétique et fonctionnent comme des inhibiteurs de l'aldéhyde déshydrogénase16. En outre, d’autres fonctions pharmacologiques du DSF, telles que les effets prophylactiques et thérapeutiques sur l’obésité induite par l’alimentation17 et les effets suppresseurs de tumeurs18, ont également été partiellement démontrées. En outre, plusieurs études ont étudié l’activité antibactérienne directe du DSF et de ses métabolites16. Par exemple, une étude précédente a montré que le DSF avait une activité antibactérienne équipotente contre Staphylococcus aureus avec des concentrations minimales inhibitrices (CMI) de 8 à 16 mg/L et éradiquait les biofilms staphylococciques ainsi que S. aureus intracellulaire19. Il a également été constaté que le DSF empêchait la croissance in vitro de l’oomycète Pythium insidiosum en inhibant l’activité de l’uréase bactérienne et de l’aldéhyde déshydrogénase20. Néanmoins, la potentialisation du DSF et de ses métabolites par rapport aux antibiotiques existants, notamment les carbapénèmes et la colistine, est encore mal comprise.